원래 우유니 사막이 있던 지역은 바다였다. 그러다 태평양 동쪽에 있는 해양 지각판인 나즈카 판이 남미 대륙판과 부딪치고, 이 과정에서 나즈카 판이 남미 대륙판 밑으로 밀려들어가면서 바다 속에 있던 땅이 해수면 위로 솟아올라 안데스 산맥을 형성했고, 우유니 사막이 있던 지역은 거대한 내해가 되었다. 그리고 바닷물이 증발하면서 말라붙고, 바닷물에 녹아 있던 소금이 남아서 소금 사막이 형성된 것이다.

우유니 사막 주변에는 같은 과정에서 형성된 크고 작은 소금 사막이 존재하고, 남쪽 아르헨티나에도 몇 곳 있다. 그러나 이들 다른 소금 사막은 우유니 사막에 비해서는 그야말로 새 발의 피 정도로 규모가 작아서 관광지로 그다지 거론되지 못하는 실정이다.

아이마라족의 전설에 의하면 예전에 플라야 주변에 화산들은 그리스 신화의 신들처럼 움직일 수 있었다. 그중에 제일 높은 화산이던 투누파란 여성 화산이 임신해서 아기 화산을 낳고 아이를 가진 기쁨에 기뻐하고 있는데, 비슷한 시기에 투누파와 같이 임신했지만 결국 아기를 유산한 뒤 그 아기가 자기 아기라고 생각하여 욕심을 부린 근처의 여성 화산 쿠슈가 난데없이 그 아기를 납치했다. 투누파는 쿠슈가 납치한 아기를 찾아 다녔지만 쿠슈가 아기를 꽁꽁 숨겨놓아 결국 아기를 찾지 못하여 슬픔 속에 오랫동안 울었고, 그 결과 눈물과 모유의 혼합물이 건조한 땅으로 흘러내려가 우유니 사막이 되었다.